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SIETE SU: DIETA CHETOGENA ED EPILESSIA FARMACO RESISTENTE  

Dott. P. Di Stefano - Dott.ssa G. Gambino

La dieta chetogena nei soggetti affetti da epilessia farmaco resistente è costituita da una riduzione nell'introduzione di carboidrati e proteine mentre la maggior parte delle calorie viene fornita dai lipidi. Risponde preferibilmente nei bambini affetti da epilessia mioclonica complessa con convulsioni tonico-cloniche associate.
Sebbene il suo meccanismo di azione sia sconosciuto cerchiamo di capire perché solo in alcuni soggetti si verifica una risposta positiva.
Durante la dieta chetogena il livello degli acidi grassi liberi aumenta ed essi diventano la maggiore fonte di energia. Il ciclo degli acidi tricarbossilici, noto anche come ciclo di Krebs, è localizzato nel mitocondrio e rappresenta una via comune del metabolismo di tutte le sostanze nutritive.
acidi grassi →acetil-CoA →TCA →3 NADH FADH2 →ATP
L'acetil-CoA, che inizia il ciclo di Krebs, deriva da tre principali precursori metabolici: carboidrati - acidi grassi - amminoacidi. L’ossalacetato stimola cataliticamente l'ingresso dell'acetil-CoA nel ciclo degli acidi tricarbossilici e quindi la sua disponibilità regola l'attività del ciclo stesso. Tale effetto regolatorio è evidente soprattutto quando la fonte energetica viene assicurata principalmente dal metabolismo lipidico che aumenta i livelli mitocondriali di ATP e NADH. L'aumento del NADH sposta l'equilibrio ossalacetato → malato verso qest'ultimo, che viene esportato nel citosol per la gluconeogenesi.
Contemporaneamente, l'acetil-CoA prodotto dal metabolismo lipidico è diretto verso la sintesi dei corpi chetonici a causa della mancanza dell'ossalacetato necessario per l'efficiente attività degli acidi tricarbossilici.
Dato che la concentrazione dei corpi chetonici continua ad aumentare il cervello si abitua ad usarli come fonte energetica.
Nel muscolo i corpi chetonici circolanti vengono ossidati e questi rilasciano amminoacidi, soprattutto alanina e glutamina, che fungono da substrati per la gluconeogenesi.
La concentrazione relativa di alanina e glutamina nel sangue è superiore a quella nelle proteine muscolari, questo indica la presenza di un considerevole rimaneggiamento delle proteine muscolari per fornire substrati gluconeogenetici.
L’alanina è convertita direttamente in piruvato dall’enzima alanina aminotrasferasi dopo di che la gluconeogenesi continua come il lattato.
Il glutammato è convertito in alfa-chetoglutarato dalla glutammato deidrogenasi.
Essendo l'alfa-chetoglutarato uno degli otto composti intermedi del ciclo degli acidi tricarbossilici, che come abbiamo detto è inibito, si ha ulteriore incremento della concentrazione relativa nel sangue del glutamina.
Per non determinare una eccessiva perdita di proteine, che condurrebbe allo svilupparsi di una insufficienza respiratoria per debolezza dei muscoli respiratori, l'organismo cerca di limitare l'utilizzo di proteine come substrato gluconeogenetico diventando quasi totalmente dipendente dai grassi come fonte di energia. Anche il ciclo di Cori nel tessuto cerebrale determina produzione di glucosio e quindi riparmio di proteine muscolari.
Il glutammato, la cui concentrazione nel sangue aumenta in rapporto inverso con la quantità di carboidrati e proteine introdotte con la dieta, è il precursore del neurotramettitore inibitorio acido gamma–aminobutirrico(GABA).
Pertanto l’effetto terapeutico della dieta chetogena sarebbe da ricondurre alla maggiore produzione di GABA grazie alla notevole presenza a livello cerebrale dell’enzima glutamato decarbossilasi
Altro effetto modulatore della dieta chetogena potrebbe essere determinato dall’azione sull’immunità cellulo-mediata dei glucocorticoidi e quindi la loro modulazione sulle interleuchine.
Il tumor necrosis factor (TNF) e l’interleuchina 1 (IL-1) contribuiscono all’assorbimento del glucosio insulina indipendente, ed insieme all’IL-6 stimolano la lipolisi nel tessuto adiposo e contribuiscono alla proteolisi muscolare (aumento della concentrazione ematica di glutamina e alanina).
Del resto il cortisolo esercita un’importante influenza sulla gluconeogenesi.
Durante la dieta chetogena si ha inolte costante aumento della concentrazione del glucagone e delle catecolamine (principali ormoni anti-insulina insieme al cortisolo).
Diversamente dagli ormoni steroidei, gli ormoni peptici e tra questi le catecolamine (recettore beta-adrenergico) ed il glucagone esercitano la loro azione sulle cellule bersaglio interagendo con un recettore sulla superfice cellulare, essendo incapaci di entrare direttamente all’interno della cellula bersaglio. Questi ormoni sono anche indicati come “primi messaggeri” e i loro effetti intracellulari sono mediati da molecole segnale a basso peso molecolare, chiamati “secondi messaggeri”, tra cui l’adenosina monofosfato ciclico (cAMP) ed il calcio.
Il glucagone e le catacolamine (recettore beta-adrenergico) possono innescare vie alternative di traduzione del segnale attraverso il reclutamento di recettori di membrana. Questi sistemi di segnalazione prevedono l’idrolisi dei lipidi di membrana fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina per generare tra l’altro lipidi biologicamente attivi. La fosfatidilcolina rappresenta circa il 40% dei fosfolipidi totali della cellula e può essere idrolizzata da specifiche fosfolipasi per generare diversi secondi messaggeri di natura lipidica, tra cui l’acido arachidonico (prodotto dalla PLA2).
L’acido arachidonico non è soltanto un secondo messaggero ma è anche un intermedio chiave dell’infiammazione.
Gli eicosanoidi derivano principalmente dall'acido arachidonico. I leucotrieni (LT) sono prodotti attraverso la via della lipo-ossigenasi, mentre le prostaglandine (PG) e i tronbossani (TX) sono prodotti mediante la via iniziata dalla ciclo-ossigenasi.
Le modificazioni della concentrazione nel sangue del glutammato e la produzione di acido arachidonico pertanto sono strettamente connesse alle variazioni nella dieta tra l’apporto di carboidrati, proteine e lipidi. Una riduzione eccessiva di carboidrati e proteine può determinare incremento nella produzione di acido arachidonico e diminuzione della concentrazione ematica di glutammato e viceversa.
L'incremento della produzione di GABA o la sintesi dei derivati dell'acido arachidonico potrebbe spiegare le diverse le risposte, a volte positive a volte negative, che la dieta chetogena determina nell’epilessia

 

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